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心肌缺血预处理与胞膜ATP敏感性钾通道

字体+ 编辑:古麻今醉网 来源:文星图文网所属栏目:食疗2018-06-11 16:00:23我要评论

成红、李超、贾慧群050011 石家庄,河北医科大学第四医院麻醉科(成红、李超、贾慧群)国际麻醉学与复苏杂志,2018,39(05):517-520.DOI:1...

成红、李超、贾慧群

050011 石家庄,河北医科大学第四医院麻醉科(成红、李超、贾慧群)

国际麻醉学与复苏杂志,2018,39(05):517-520.

DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2018.05.029

REVIEW ARTICLES

【综述】

1986年Murry等 首次提出心肌缺血预处理(ischemic preconditioning, IPC)的概念,它是指心肌经过一次或多次反复的短暂缺血/再灌注后,通过激活心肌内源性保护机制来对抗心肌缺血/再灌注损伤,保护心肌细胞。最初在犬的心脏发现IPC现象,之后已在不同种属动物与临床患者中被证实。

1 IPC的作用

IPC的心肌保护作用主要表现在以下方面: 缩小心肌梗死面积; 降低室性心动过速、心室纤颤的发生,有抗室性心律失常的作用; 增强心肌收缩和舒张功能,使左室舒张末压下降; 降低心肌超微结构的损害,染色质在核内均匀分布、肌浆及线粒体无明显改变; 降低心肌细胞内钠离子、钙离子含量,使ATP耗竭减少 。

IPC的作用机制非常复杂,尚未完全清楚。目前的研究表明,IPC是心脏的一种自我保护机制,使心脏在短暂缺血早期释放某些内源性活性物质,通过细胞内信号转导系统调节心脏,提高心肌对随后较长时间缺血的耐受,对心肌具有早期保护和延迟保护作用。细胞内信号转导途径可概括为“触发物质-中介物质-效应子”3个环节(图1)。“触发物质”主要指心脏短暂缺血时机体释放的内源性活性物质(如腺苷、阿片类物质、缓激肽、前列腺素、一氧化氮等),通过相应的受体发挥调节作用;“中介物质”主要是活性物质与受体结合后活化的蛋白激酶[如蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)];“效应子”主要是产生终末效应的离子通道和细胞保护蛋白[如ATP敏感性钾离子通道(ATP-sensitive potassium channel, KATP)通道]。

KATP通道作为细胞内信号转导途径中的一种“终末效应子”,在调节IPC引起的心血管效应中发挥重要作用,KATP通道阻断剂能取消IPC的早期心脏保护作用 。

2 细胞膜KATP通道(sarcolemmal ATP-sensitive potassium channel, sarcKATP通道)

KATP通道最早于1983年由日本学者Noma 在豚鼠的心肌细胞上发现,随后的研究相继发现这类通道还存在于骨骼肌、胰腺细胞等处。心肌细胞的KATP通道由细胞内分布位置的不同,可以分为3类:线粒体KATP通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel, mitoKATP通道)、sarcKATP和核膜KATP通道(nuclear ATP-sensitive potassium channel, nuclearKATP通道)。mitoKATP通道和sarcKATP通道在心脏疾病发病的病理生理学机制和治疗研究中有重要意义。nuclearKATP通道的结构功能尚不十分清楚。

sarcKATP通道是由4个内向整流钾通道(inward-rectifying potassium channel, KirX)亚基和4个磺脲类受体(sulphonylurea receptor, SUR)组成的八聚体(图2)。KirX亚基形成通道的离子孔道,其开放和关闭可控制离子流动。SUR受体是KATP通道的调节体,调节KirX亚基所形成离子孔道的开闭。亚基组合的不同决定了其电生理特性和药物敏感性。人类心脏各组织细胞sarcKATP通道的主要亚基组成如表1所示 ,其中,Kir6.1由KCNJ8基因编码合成,Kir6.2由KCNJ11基因编码合成,SUR1由ABCC8基因编码合成,SUR2A/SUR2B由ABCC9基因编码合成 。以往研究认为心室肌细胞sarcKATP通道由Kir6.2/SUR2A构成,后来研究发现还有Kir6.1/SUR1构成 。

3 sarcKATP通道的作用

生理情况下,心肌细胞内的ATP 浓度在mmol级水平能明显抑制sarcKATP通道,因此sarcKATP通道很少或不起作用;在心肌缺血或其他代谢抑制情况下,各种代谢废物(如乳酸)堆积,造成代谢性酸中毒,细胞内ATP浓度下降,sarcKATP通道被激活,调节细胞内外钾离子的平衡。

发生IPC时,sarcKATP通道开放,其心肌保护机制可能与以下几个方面有关。

扩张冠状动脉:研究显示KATP通道开放剂可以激动血管平滑肌细胞膜上的sarcKATP通道,引起细胞膜超极化,平滑肌舒张,从而增加冠脉血流量及携氧量,也使代谢产物清除速度加快。

减少细胞内能量消耗:IPC时,细胞内ATP浓度下降,sarcKATP通道开放,诱发钾离子释放到细胞外,引起细胞膜超极化,使心脏负荷减轻,细胞内ATP消耗减少,有利于保存能量。

逆转钙超载:发生心肌缺血/再灌注损伤时,细胞肌质网对钙离子的摄取能力降低,引起细胞内钙超载,钙超载破坏细胞膜和线粒体功能,使ATP生成减少,细胞内蛋白质和功能酶的通透性流失增多,收缩纤维的活动能力及敏感性降低。sarcKATP通道开放可使心肌细胞动作电位时程明显缩短,从而抑制电压依赖型钙离子内流,促进膜内钙离子经钠离子-钙离子交换而排至细胞外,过多的钙离子被清除,细胞内钙超载减轻。

减少氧自由基:sarcKATP通道激活并开放可逆转钙超载,稳定细胞膜,抑制蛋白水解酶和磷脂酶对心肌细胞不可逆损伤,阻止氧自由基的释放和中性粒细胞聚集,一氧化氮释放增加,可保护血管内皮细胞结构和功能的完整性,并可清除过多生成的氧自由基,减少脂质过氧化物的形成,使心肌细胞的破坏减轻。

4 sarcKATP通道的调节

sarcKATP通道的开闭主要受细胞内ATP的影响,除此之外,也受ADP/ATP比率、某些二磷酸核苷酸、pH和乳酸等内源性物质的调制。激活G蛋白可以拮抗ATP对sarcKATP通道的抑制作用,使其开放,还有一些化合物能够激活KATP通道(如克罗卡林、比卡林、比那地尔等),统称为ATP敏感性钾通道开放剂。实验证明,SUR受体阻断剂有抑制IPC的作用,KATP通道开放剂可以产生类似IPC作用 。临床研究也证实了KATP通道开放剂尼可地尔对稳定型心绞痛和急性冠脉综合征有积极治疗作用 。Gumina等 研究发现,与Kir6.2基因敲除小鼠相比,野生型小鼠在IPC后梗死面积明显缩小,收缩和舒张功能损伤较轻。这强有力的基因证据与药物干预显示sarcKATP通道在IPC心脏保护中起重要作用的实验结果相一致。

对sarcKATP通道的调节可通过突变等修饰编码通道的基因或者改变通道密度来实现。先前的研究强调KATP通道开放是诱导IPC信号的触发器,但是越来越多的证据表明细胞膜的通道密度也很重要。研究报道发生心房颤动时心肌sarcKATP通道密度下降 。扩张型心肌病患者的ABCC9基因突变 。年龄增长,sarcKATP通道密度随之下降 。“远端IPC”中,外周创伤增加了KATP通道密度。女性sarcKATP通道密度高于男性 ,提示雌激素可能通过增加sarcKATP通道密度而产生心肌保护作用。

离子通道的膜密度由细胞内吞作用和再循环严格调控 。KATP通道也受此调控,但在心肌缺血过程中是否发生膜密度的调控尚未见报道。最近Yang等 最新的研究发现,缺血引发激动蛋白介导和依赖钙调蛋白激酶Ⅱ的内化机制,从而诱导KATP通道内化,降低sarcKATP通道密度。另一方面,IPC可以阻止细胞内吞作用,恢复sarcKATP通道密度。机制研究发现,腺苷PKC信号级联放大可抑制sarcKATP通道内化。综上所述,sarcKATP通道的开放和sarcKATP通道密度的维持均有利于IPC降低心肌梗死面积 。这项研究首次提出了心肌缺血诱发sarcKATP通道内化的概念,开启了以sarcKATP通道再循环为靶点的IPC策略研究新篇章。Shimizu和Calvert 提出应该全面动态地监测评估sarcKATP通道密度在IPC中的变化。

5 麻醉药诱导的预处理效应(anesthetic induced preconditioning, APC)与sarcKATP通道

Kersten等 发现麻醉药在心肌可诱导IPC样效应,称之为APC。研究显示APC与IPC的信号转导通路相似,吸入性麻醉药和阿片类麻醉药可刺激触发胞内级联反应,产生抗损伤效应。研究发现,吸入性麻醉药异氟醚可在没有缺血的情况下使KATP通道开放,从而减少实验动物的心肌梗死面积 。

Fujimoto等 用膜片钳技术检测发现,异氟醚能增加sarcKATP通道电流强度。异氟醚代谢产物三氟乙酸也能促使sarcKATP通道开放,并呈剂量依赖式增加通道开放的数量 。KATP通道阻滞剂格列本脲可消除吸入性麻醉药预处理对动物的心肌保护作用 。阿片类药物瑞芬太尼可模拟IPC,减少心肌梗死面积 ,吗啡具有加强吸入性麻醉药的预处理作用,联合使用对心肌梗死产生更强大的保护作用 。

6 结 语

随着对sarcKATP通道研究的深入,有助于我们更好地了解sarcKATP通道在IPC中的作用机制,探索与之相关的多靶点治疗,从而寻找新的方式,更好地为临床治疗工作提供理论依据。

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